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敗血症は、感染に対する宿主の反応の調節不全によって引き起こされる生命を脅かす臓器機能不全であり、敗血症患者の生存率を決定する上で心筋機能不全が重要な要因です。 近年、ニコチンアミドモノヌクレオチド (NMN) がエネルギー代謝、細胞シグナル伝達、および遺伝子発現の調節に重要な役割を果たし、敗血症の治療のための潜在的な介入の方向性を提供することが研究によって示されています。
2024年12月2日、江蘇大学の研究チームがジャーナルActa Pharmacologica Sinicaに研究を発表しました。NMNが、シクロスポリンF修飾およびリソソーム機能障害を予防することにより、敗血症によって引き起こされる心筋損傷から効果的に保護できることを示しています。 この研究は、敗血症の治療におけるNMNの適用に関する重要な理論的支持と科学的証拠を提供します。
図1: 敗血症における心臓に対するNMNの保護効果に関する研究
研究によると、リポ多糖 (LPS) によって誘発される敗血症マウスモデルでは、ミトコンドリア内での過酸化水素の生成が大幅に増加することがわかっています。 しかしながら、NMNの投与後、マウスの心筋組織における過酸化水素の生成は著しく減少する。 さらなるテストはそれを示しますNMNLPS誘発ミトコンドリアROS産生を効果的に阻害できます。 さらに、NMN治療マウスの心筋組織の炎症マーカーは大幅に減少し、アポトーシス関連マーカーも著しく減少し、それによって心筋機能が改善されます。
図2: 内毒素血症マウスの心臓損傷に対するNMNの影響
研究によると、敗血症モデルでは、リポ多糖 (LPS) がリソソームpHの上昇と成熟カテプシンBレベルの低下を引き起こし、リソソーム機能障害を示しています。 さらに、関連するタンパク質のレベルが増加し、異常なオートファジーの発生を示唆しています。 NMNは、LPSによって誘発されるこれらの悪影響を軽減し、リソソーム機能障害および異常なオートファジーに阻害効果を及ぼすことができます。
図3: 新生児心筋細胞におけるリソソーム機能とオートファジーに対するNMNの影響
PPIF (シクロフィリンD) は、ミトコンドリア透過性遷移孔 (mPTP) の重要な調節因子であり、そのアセチル化および酸化修飾は、mPTP開放の引き金となります。 研究によると、NMNはNADレベルを上昇させることにより、ミトコンドリア酵素Sirtuin3を活性化し、それによってPPIFのアセチル化と酸化修飾を阻害し、心筋細胞のミトコンドリア機能を保護します。
図4: ミトコンドリアタンパク質修飾、ミトコンドリア浸透性転移孔開放、および細胞質ゾルCa2レベルに対するNMNの効果
敗血症では、ATPシンターゼ (ATP5A1) の α サブユニットがアセチル化されやすく、morEカルパイン分解の影響を受けやすい。 研究によると、NMNはそのアセチル化を阻害することによりATP5A1タンパク質レベルを保護し、それによってATP産生を維持します。
図5: 内毒素性マウスの心臓におけるATP5A1に対するNMNの効果
この研究は、NMNがミトコンドリアROSとPPIFの間の相互作用を調節すると同時に、ATPシンターゼ活性を保護し、それによって敗血症誘発性心筋機能障害を軽減することにより、リソソーム機能と正常なオートファジーを維持することを示しています。 この発見は、敗血症関連心筋症を治療するための新しい介入としてのNMNの理論的根拠を提供します。
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