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老化は、生涯を通じて起こる複雑な生物学的プロセスとして、特にアルツハイマー病 (AD) のリスクと有意に関連する様々な慢性疾患の発症における中心的な要因である。 しかし、その根底にあるメカニズムはまだ解明されていない。
神経エネルギー代謝において、ATPに構造的に類似した重要な分子であるグアノシン三リン酸 (GTP) は、細胞のエネルギー供給に関与するだけでなく、シナプス可塑性の維持、小胞輸送においても重要な役割を果たします。オートファジー規制。 カリフォルニア大学アーバイン校のチームがGeroScienceに発表した最近の研究では、「GTPレベルの加齢に伴う低下の治療はエンドサイトーシスとオートファジーを回復させます。「老化中のニューロンのGTPレベルの低下は、エンドサイトーシスとオートファジー機能を損なうことを明らかにしています。
老化したマウスモデルを使用して、研究はニコチンアミド (NAD前駆体、ビタミンB3の一種) と緑茶ポリフェノールEGCG (Nrf2活性化剤) を組み合わせたサプリメントを実証しました16〜24時間以内に老化したニューロンのGTPレベルを若々しい状態に回復させました。 この介入は、エンドサイトーシスとオートファジーを大幅に改善しただけでなく、 β-アミロイドのクリアランスを促進し、ニューロンの生存率を22% 増加させ、加齢に関連する神経変性疾患に介入するための新しいアプローチを提供しました。
カリフォルニア大学アーバイン校の研究チームは、ニューロン内のGTPレベルの変化と、さまざまな年齢層 (若年: 2〜6か月、中年: アルツハイマー病 (AD) モデルマウスおよび自然老化コントロールマウスを使用して、8〜11ヶ月、古い: 17〜28ヶ月)。 蛍光センサーを使用して生細胞のGTPレベルをリアルタイムで監視することにより、この研究は次のことを明らかにしました。
老化はニューロン (特にミトコンドリア) のGTPレベルの有意な低下をもたらしますが、ADモデルマウスは中年になるとより深刻なGTP低下を示します。ADがエネルギー代謝機能障害を加速する可能性があることを示唆しています。
オートファジーの重要なエネルギー基質として、GTPレベルはオートファジー活動に直接影響します。オートファジーを阻害するとGTPの蓄積につながりますが、オートファジーの活性化はGTPの消費を加速します。
年齢が上がると、オートファジー関連のGTPase (Rab7やArl8bなど) はニューロンに異常に蓄積し、GTP欠乏症によって引き起こされる小胞輸送障害に関連している可能性があります。
ニコチンアミド (NAD前駆体) と緑茶ポリフェノールEGCG (Nrf2活性化因子) との併用介入により、16〜24時間以内に老化したニューロンのGTPレベルを若々しいレベルに戻すことができます。
この治療により、Rab7/Arl8b-positive小胞の数とサイズが大幅に減少し、GTPホメオスタシスを回復することにより、オートファジー-リソソーム機能を改善する能力が示されます。
この研究は、老化とADにおけるエネルギー代謝機能障害の一般的なメカニズムを明らかにするだけでなく、GTP代謝を標的とした神経保護戦略の実験的証拠も提供します。
(ニコチンアミドEGCG治療はニューロンのGTPレベルを回復します)
さらに、併用療法はまた、細胞内の β-アミロイドタンパク質のクリアランスを促進し、タンパク質酸化レベルを低下させ、ニューロンの生存率を22% 増加させました。 これらの発見は、GTPレベルの回復がA β および酸化的に損傷したタンパク質のクリアランスを促進することを示しています。
研究チームは、この研究が老化とアルツハイマー病 (AD) の進行におけるGTP代謝の重要な調節的役割の最初の体系的な解明を表すことを指摘しました。 ただし、現在の研究は主にin vitro細胞実験に基づいているため、その臨床翻訳には、動物モデルとヒト臨床試験によるさらなる検証が必要です。
特に、最近の臨床カリフォルニア大学が実施した試験では、経口投与されたニコチンアミドは血流中で生物学的不活性化を起こしやすく、その治療効果が制限されていることがわかりました。 この発見は、将来の研究が薬物送達方法を最適化するか、治療効率を改善するためにより安定した薬物送達システムを開発する必要があることを示唆しています。
これらの課題にもかかわらず、この研究は重要な理論的価値を持っています。 それは、神経変性疾患におけるGTP恒常性の中心的な役割を明らかにするだけでなく、新しい介入戦略を開発するための科学的基盤を築きます。 これらの発見は、老化とADの病理学的プロセスを最終的に遅延、停止、または逆転させるための潜在的な治療標的を提供します。
参考文献:
https://doi.org/10.1007/s11357-025-01786-4
